David Baker 利用 AI 设计蛋白质，一招制蛇毒，或将彻底改变蛇咬治疗

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蛇中毒是一种严重的个人健康威胁，每年导致约 10 万人死亡和 30 万人永久残疾，尤其是在医疗资源匮乏的地区。目前的抗蛇毒血清主要依赖于动物血浆提取的多克隆抗体，存在成本高、副作用大、对某些毒素效果有限等问题。

今年诺贝尔化学奖得主 David Baker 团队的一项研究揭示了蛇咬伤治疗可能改变游戏规则。研究人员创造了新的蛋白质，可以中和蛇毒中发现的致命毒素，有可能为传统抗蛇毒血清提供更安全、更有效的替代品。

他们使用深度学习方法从头设计蛋白质，结合 3FTx（三指毒素）家族的短链和长链 α-神经毒素和细胞毒素，通过有限的实验筛选，获得了具有显著热稳定性、高结合亲和力和与计算模型接近原子水平一致性的蛋白质设计。

团队的研究成果以「De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins」为题，于 2025 年 1 月15 日刊登于《Nature》。

除了蛇咬伤之外，此次的研究结果还强调了计算设计如何通过大幅降低开发被忽视的热带病疗法的成本和资源需求，帮助实现治疗发现的民主化，特别是在资源有限的环境中。

方法设计

据团队推断，与传统的抗蛇毒血清开发方法相比，从头设计可能更具有优势。

这种方式不依赖于动物免疫，产生的蛋白质可以使用重组 DNA 技术生产，从而为连续生产具有有限批次间差异的产品创造了来源。计算设计能够创建具有高亲和力和特异性的结合蛋白，而无需广泛的实验筛选程序。

据此，他们使用了基于深度学习的 RFdiffusion 方法设计用于 3FTx 蛇毒毒素家族的短链和长链 α 神经毒素和细胞毒素的抗蛇毒血清。

α-神经毒素是 3FTxs 的一个重要亚类，采用多链 β 结构，具有三个延长环。许多蛇类的毒液从这些毒素中获得致命作用，中和这两种类型的 α 神经毒素以实现治疗效果并防止毒液诱导的致命性至关重要。

为了实现功能性中和，研发团队专注于通过空间位阻阻断神经毒素与 nAChR 结合的结合模式。他们通过将靶标中的边缘 β 链与设计的粘合剂中几何匹配的边缘 β 链互补，实现了对极性靶标的高亲和力粘合剂的稳健设计。

通过计算模拟生成蛋白质结构，筛选出具有高亲和力和热稳定性的候选分子。接着，利用 RFdiffusion 生成与三指毒素结构互补的蛋白质。通过输入毒素的结构信息，AI 模型生成了一系列可能的蛋白质设计。

作为一种具有代表性的天然长链 α-神经毒素，团队从 Naja kaouthia 中选择了 α-cobratoxin，这是 3FTx 家族中特征最广泛的毒素之一。

使用 X 射线晶体学，他们确定了 LNG α-眼镜蛇毒素吸附剂与靶标复合物的结构，这与计算设计模型非常匹配。与设计模型中一样，结合剂与神经毒素的中央环 II 相互作用。

鉴于他们的抗神经毒素设计在体外中和作用令人鼓舞，于是乎团队决定继续进行体内研究。他们以平均致死剂量通过腹膜内对小鼠给药，并监测了 24 小时内的存活率。

虽然尚未防止完整的中毒症状，但 AI 生成的分子可以完全保护小鼠免受致命剂量的三指毒素的影响：存活率为 80-100%，具体取决于确切剂量、毒素种类和设计的蛋白质种类。单独注射粘合剂的小鼠在注射后 24 和 48 小时或注射后长达 2 周没有显示出负面影响。

值得庆祝的发现

长期以来，基于动物源性多克隆抗体的抗蛇毒血清一直是蛇咬伤治疗的基石，但其应用受到各种因素的阻碍：对免疫原性低的毒素疗效有限、容易引起严重不良反应、固有的批次间差异以及与制造相关的高生产成本。

团队给出的计算机设计方法避免了动物免疫和/或构建以及大型文库的几轮选择和/或筛选，蛇毒的许多成分的毒素结合剂的快速开发提供了一种低成本的方法。

这种方法适合低成本生产。其细胞毒素结合剂的晶体结构突出了 RFdiffusion 定制设计支架的能力，以匹配几乎任何目标形状，并生成结合剂以形成蛋白质的环区域。

团队接下来的研究方向是推进该领域为蛇咬伤受害者提供有效的解决方案需要科学界、制药行业、公共卫生系统和政府的共同努力。尽管传统的抗蛇毒血清在不久的将来可能仍是蛇咬伤治疗的治疗基石，但新的计算机设计的抗毒素最初可以成为补充剂或强化剂，以提高现有治疗的有效性，直到独立的下一代疗法获得批准。

「通过降低强效新药的成本和资源需求，我们正在朝着每个人都能获得应有治疗的未来迈出一大步。」David Baker 作此陈述。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x

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