「定制化」结合蛋白质，几何深度学习方法加速开发精准药物，登Nature

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蛋白质是生命活动的基石，承担着输氧、信号传递和免疫防御等多种关键生物学功能。其独特的功能源于分子表面的特异性，这一特性也为药物研发提供了新思路：通过设计与特定蛋白质结合的分子，从而改变蛋白质的结合模式，甚至开发出治疗疾病的“分子胶”。

奥地利科学院（ÖAW）的 Michael Bronstein 和瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的 Bruno Correia 等研究人员，率先采用名为“MaSIF（分子表面相互作用指纹）”的几何深度学习框架，实现了对具有特定分子表面特性的新型蛋白质的设计。

最新发表于《Nature》期刊（2025年1月15日）的研究论文“Targeting protein–ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool”中，该团队展示了如何利用 MaSIF 设计“定制化”蛋白质，并将其应用于结合药物分子的蛋白质。

大多数基于深度学习的蛋白质设计方法通常局限于天然氨基酸库，缺乏对小分子相互作用设计的泛化能力。其主要原因在于蛋白质数据库（PDB）中缺乏蛋白质-配体结构数据，特别是三元复合物数据，而这类数据在 PDB 中非常稀少。

几何深度学习方法则以分子表面的物理化学特性为基础，能够克服这些限制，并对蛋白质和小分子复合物进行联合表征。由此产生的新表面能够捕捉可推广的分子特征，从而实现针对这些混合界面的蛋白质结合剂设计。

图示：通过捕捉新表面的特性来识别界面位置和结合配体。（来源：论文）研究人员提出了一种基于几何深度学习的框架 MaSIF，用于研究蛋白质表面特征并设计新的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。

MaSIF 框架包含两个应用：

(1) MaSIF-site：精确预测蛋白质表面与其他蛋白质形成界面的高概率区域；

(2) MaSIF-search：根据互补表面区域快速查找和对接蛋白质配体。

MaSIF-search 通过提取表面斑块描述符（指纹）来实现快速筛选。具有互补几何和化学性质的斑块具有相似的指纹，而非相互作用的斑块指纹相似度较低。

图示：利用 MaSIF-neosurf 设计配体诱导的蛋白质相互作用。（来源：论文）

这些指纹间的欧几里德距离可用于无需对齐的快速初始搜索。指纹距离低于阈值的斑块随后进行三维空间对齐，并利用界面后对齐 (IPA) 分数进行评分和优化选择。

Bronstein 指出：“机器学习方法的一个关键挑战在于其泛化能力，即对未见过数据的处理效果。令人惊喜的是，经过蛋白质间自然相互作用训练的神经网络能够很好地推广到未见过的蛋白质-配体新表面。这表明我们方法提取的分子表面几何描述符是蛋白质相互作用的‘通用语言’。”

图示：小分子依赖性结合剂的从头设计和筛选。（来源：论文）图示：设计的粘合剂的结合模式、亲和力和结构确定。(来源：论文)

为了改进 MaSIF，使其兼容小分子，研究人员开发了 MaSIF-neosurf，该方法将小分子作为目标蛋白质分子表面表示的一部分，根据新表面指纹预测界面和配体。MaSIF-neosurf 计算形状指数和距离相关曲率等几何特征，以及泊松-玻尔兹曼静电、氢键供体/受体倾向和疏水性等化学特征。

研究人员设计了位点特异性结合剂，靶向由小分子配体和蛋白质表面部分组成的新表面，从而产生从头配体依赖性的蛋白质相互作用。他们成功设计并表征了新的药物诱导蛋白结合剂，能够识别 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl2) 蛋白与抑制剂 venetoclax 的复合物、孕酮结合抗体 DB3 与其配体的复合物，以及铜绿假单胞菌的肽脱甲酰酶 1 (PDF1) 蛋白与抗生素放线菌素 30 的复合物。

图示：计算设计的 CID 在基于细胞的系统中发挥作用。（来源：论文）

论文共同一作 Arne Schneuing 解释道：“MaSIF 的参数数量相对较少（约 70,000 个），这得益于我们只使用了关键的表面特征，实现了高度的抽象。” 共同一作 Anthony Marchand 则表示，这种化学诱导的蛋白质相互作用有望扩展传感范围，并用于工程细胞中新合成途径的组装，从而实现创新的药物控制细胞疗法。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08435-4

相关报道：https://phys.org/news/2025-01-geometric-machine-method-precision-drug.html

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