压缩率达10的48次方，实现蛋白序列空间极端压缩，清华EvoAI登Nature子刊

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修饰后的文字内容：

编辑 | 萝卜皮

设计功能更佳的蛋白质需要深入了解序列和功能之间的关系，这是一个难以探索的广阔空间。有效压缩这一空间的能力极其宝贵，因为它可以帮助识别功能上重要的特征。

清华大学的研究团队建立了一种称为 EvoScan 的方法，用于全面分割和扫描高适应度序列空间，以获得能够捕捉其基本特征的锚点，尤其是在高维度中。

该方法适用于任何能够与转录输出耦合的生物分子功能研究。

然后，研究人员开发深度学习和大型语言模型，以从这些锚点准确地重建空间，从而无需先前的同源性或结构信息即可计算预测新的、高度拟合的序列。

他们将这种混合实验计算方法（称为 EvoAI）应用于阻遏蛋白，发现仅 82 个锚点就足以压缩高适应度序列空间，压缩率为 1048。

该研究以「EvoAI enables extreme compression and reconstruction of the protein sequence space」为题，于 2024 年 11 月 11 日发布在《Nature Methods》。

1. 蛋白质工程和设计可创造具有优化的功能的蛋白质，广泛应用于生物技术、医学和合成生物学。
2. 蛋白质工程面临的主要挑战是理解和操控蛋白质适应度景观，这是一个复杂的高维空间，包含大量可能的序列和功能。
3. 尽管科学家过去数十年来不断尝试探索该空间中的高适应度序列，但我们对空间规则和特征的理解仍十分肤浅。
4. 现有的定向进化技术可提供有价值的信息，但这些实验方法需要在精确度和覆盖度之间权衡，并且通常无法充分考虑高维空间中的自然选择压力。
5. 基于结构或序列的建模等计算方法虽然能够评估更大的序列空间，但受限于训练数据的可用性，并且往往忽略了生物学因素。
6. EvoAI
7. 理想的方法应将高通量实验数据与高效的计算模型相结合，通过识别“锚点”来压缩设计空间，为深度学习模型提供指导，从而探索整个适应性景观。
8. 在最近的研究中，清华大学的研究人员开发了 EvoAI，这是一种通过经验性询问序列空间，然后对其进行建模、压缩和重建的方法。该方法融合了高通量实验进化和计算方法，以捕捉和学习空间的基本特征。

1. 图示：EvoScan 方案，蛋白质-蛋白质相互作用进化的开发和验证。（来源：论文）

2. 研究人员开发了一种进化扫描方法，该方法结合了基于 EvolvR 的分段诱变系统，并适应了噬菌体辅助非连续进化 (PANCE)。

3. 团队开发了一个深度学习和大型语言模型，从这些锚点重建序列空间，并设计了新的蛋白质，所有十种蛋白质的活性比野生型 (WT) 显着提高（高达 11 倍）。

4. 研究人员将EvoAI 应用于阻遏蛋白，结果表明仅 82 个锚点就足以压缩高适应度序列空间，压缩率为 1048。

重要优势

与现有方法相比，该方法具有几个关键优势：

1. 均衡的适应度优化和均匀采样：它平衡了对实际适应度的优化和序列空间的均匀采样，从而能够快速探索高维度，生成更多样化和功能性的变体，并提供有关序列功能关系的更丰富的见解。
2. EvoAI 中的经验进化扫描和深度学习：通过将经验进化扫描和深度学习模型集成到 EvoAI 中，该方法利用了这两种方法的优势。它利用深度学习学到的属性动态地指导扫描过程。可解释性深度学习的未来发展可以揭示潜在的规则或模式，并深入了解蛋白质如何适应和克服进化的限制或权衡。

优化方向与展望

研究人员指出，该方法未来可进一步优化改进：

1. 增加 gRNA 平铺和突变靶向片段的选择：使用具有更多原型间隔区相邻基序选项的 Cas9 变体。
2. 一次性在多个位点引入突变：修改编辑系统，避免宿主切换，加快探索过程。
3. 整合到 PACE 中：将 EvoScan 的靶向诱变方法整合到 PACE 中，实现序列空间片段的更深入采样。
4. 结合基因型重建方法：将 EvoScan 与 Evoracle 等基因型重建方法相结合，更系统、更智能地探索序列空间。
5. 自动化和扩大规模：该系统的模块化使其非常适合自动化，如 PRANCE 方法，可扩大规模，为不同蛋白质靶标提供更全面的适应度景观分析数据。

重写后的文字：

1. 如图所示，锚点和深度学习重建了高适应度基因型的设计空间。（来源：论文）
2. 研究人员希望他们的方法能启发人们对基因型与表型关系以及生物系统进化的理解。设计空间的可压缩性可能表明，大自然已找到一种方法，通过达尔文进化论在地球上相对较短的生命期内搜索看似无限的空间。大型有性群体中染色体区域的基因重组可能促进了这种维度压缩，从而加速了进化。
3. 然而，必须认识到自然进化是多方面的，受不同的选择压力、波动的环境条件、条件中性和基因组背景的影响，而这些因素在当前的方法中尚未得到充分考虑。
4. 该方法将来与高通量实验相结合，可能有助于研究生物系统进化结果的路径依赖性，并为生物技术和生物医学应用中的进化和蛋白质设计提供有价值的见解。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41592-024-02504-2

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