中科院计算所团队提出CarbonNovo，基于AI进行蛋白质结构和序列的端到端从头设计

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编辑 | ScienceAI

近期，中国科学院计算所张海仓带领的研究团队提出了 CarbonNovo，以端到端的方式联合设计蛋白质主链结构和序列。

该研究以「CarbonNovo: Joint Design of Protein Structure and Sequence Using a Unified Energy-based Model」为题发表在机器学习会议 ICML 2024 上。

背景介绍

蛋白质是生物执行功能的重要大分子。蛋白质从头设计旨在创造全新的蛋白质，在药物开发和酶工程中有着广泛的应用。

近几年，基于 AI 的蛋白质从头设计快速发展，已被成功应用于抗体设计、小蛋白药物设计等领域，和传统设计方法相比，其显著提高了设计成功率和效率。

AI 蛋白质设计得益于近几年的两大技术突破：

一是蛋白质结构预测领域的 AlphaFold2 模型，它为蛋白质计算领域包括蛋白质设计领域，提供了基础的神经网络模型架构、蛋白质序列表示和结构表示方法、以及先进的训练策略（蒸馏训练、端到端训练）等技术；

二是 AIGC 在文字、图像、视频生成领域的快速发展，为蛋白质设计提供了成熟的生成模型，例如 DDPM, SDE, Flow Matching，Bayesian Flow Network 等。代表性的蛋白质设计模型，例如 RFDiffusion 和 Chroma 等，主要思路都是将这两大技术融合，将蛋白质的序列和结构表示网络嵌入到基于 AI 的生成模型框架中。

蛋白质从头设计主要包含两个步骤，蛋白质主链结构设计和序列设计（图1）。相应地，当前的主流模型通常采用「两阶段」框架进行：在训练过程中，结构设计模块和序列设计模块分别训练；在推断过程中，首先生成主链结构，然后为主链结构生成最优序列。代表性地，领域内使用 RFDiffusion 和 ProteinMPNN 这两个软件，依次生成主链结构和序列。

蛋白质从头设计的「两阶段」框架存在固有的局限性：

CarbonNovo进行端到端的结构和序列联合设计

针对蛋白质设计「两阶段」框架的局限性，中科院计算所张海仓带领的研究团队提出 CarbonNovo，以端到端的方式联合设计蛋白质主链结构和序列。论文近期已于近期发表在机器学习会议 ICML 2024 上。 

图 2：CarbonNovo 端到端生成蛋白质结构和序列。（来源：论文）

CarbonNovo 的主要贡献总结如下：

蛋白质结构-序列的联合能量模型

在经典物理模型下，天然蛋白质构象具有比较低的自由能，这也是蛋白质结构预测和设计的一般假设。基于此，CarbonNovo 建立了蛋白质结构和序列的联合能量模型:

图 2 展示了 CarbonNovo 的具体生成过程:

CarbonNovo 生成蛋白质结构-序列的性能评测

论文采用多种指标充分评价了 CarbonNovo 在蛋白质从头设计方面的性能 （图 3），例如，可折叠性、多样性、新颖性是领域内常用的评价指标。此外，论文还采用了 Rosetta 能量和语言模型下的似然概率（Sequence plausibility）作为评价指标。

CarbonNovo 和当前主流的「两阶段」设计模型做了比较，例如 RFdiffusion, Chroma, Genie, FrameDiff 和 FrameFlow。在最关键的可折叠性指标上 CarbonNovo 显著超过了所有基线方法，在其他指标上也显著超过基线方法或者和基线方法相当。

为了展示 CarbonNovo 在联合设计序列与结构方面的优势，作者还对比了使用 ProteinMPNN 生成序列的结果（图 3 a-c）。可以观察到，联合设计模型可以设计出更加匹配的蛋白质主链结构和序列。

作者进一步评估了 CarbonNovo 在不同长度的蛋白质设计上的性能（图 4）。在设计比较短的蛋白质时（例如长度 100），各个模型的表现相当。而随着蛋白质长度增长，CarbonNovo 的设计性能显著优于「两阶段」设计模型。

消融实验

作者训练了多个消融模型，以评估关键组件对 CarbonNovo 性能的相对贡献（图 5）。语言模型、序列设计模块和辅助训练损失对 CarbonNovo 的性能都有贡献。其中，语言模型的引入表现出最显著的贡献。此外，使用基于能量的序列设计模块相比自回归模型，也能显著提升序列设计的性能。

Case study：蛋白质结构「插值」

在图像生成领域，人脸图片插值/渐变是生成模型比较经典的应用。作者也尝试利用 CarbonNovo 进行蛋白质结构的插值。

图 5 展示了一个代表例子，随着在隐空间逐渐增加 all alpha-helices 结构向量的权重，生成的 all beta-sheets 结构会逐渐过渡到 all alpha-helices 结构。

这是领域内第一个关于蛋白质结构的插值实验，也体现了 CarbonNovo 学习到的蛋白质隐空间比较紧致。

结语

最后作者指出，虽然 CarbonNovo 主要侧重于蛋白质单体设计，但它也可以很容易被扩展到蛋白质复合物设计和条件设计，如多肽设计、抗体设计等。

作者团队目前在跟生物实验团队合作，通过湿实验的方式验证 CarbonNovo 设计的蛋白质。

作者所在 CarbonMatrix 团队，长期致力于 AI 蛋白质设计和 AI 药物设计，正在建立生物大分子结构设计和预测的统一生成模型。

其研究成果多次发表在 ICML、NeurIPS 等顶级机器学习会议和 Nature Machine Intelligence、Nature Communications 等顶级学术期刊上，目前也在和生物实验室合作，积极推动 AI 模型在药物设计领域的产业化落地。

好了，本文到此结束，带大家了解了《中科院计算所团队提出CarbonNovo，基于AI进行蛋白质结构和序列的端到端从头设计》，希望本文对你有所帮助！关注golang学习网公众号，给大家分享更多科技周边知识！